Integrated process monitoring and control of Active Pharmaceutical Ingredient production via tensor-based data-driven modeling methods

Promovendus/a: Carlos André Muñoz López

Promotor(en): Prof. dr. ir. Jan Van Impe, Mevrouw Kristin Peeters

De behoefte aan methoden die bijdragen aan het verbeteren van ons begrip van de verschijnselen die zich voordoen in grootschalige productiesystemen, en ook manieren bieden om deze te monitoren en te controleren, is gebruikelijk in alle sectoren van de industrie. Het gebruik in de laatste decennia van datagestuurde modelleringsmethoden als platform om toepassingsgerichte oplossingen te ontwikkelen, heeft het potentieel aangetoond om robuuste en nauwkeurige karakteriseringen van systemen in het echte leven te genereren. Er zijn echter nog steeds veel aspecten die verbeterd kunnen en moeten worden om het volledige potentieel van leren van data te benutten. Binnen deze context heeft dit onderzoek bijgedragen door de grenzen te verleggen van wat er geleerd kan worden van procesdata. Het PhD was gestructureerd rond één doel, één toepassing en één fundamentele benadering. Ten eerste was het doel om 3 kernuitdagingen van datagestuurde modellering van batchprocessen aan te pakken, namelijk (i) batch- en fase-uitlijning uitvoeren, (ii) de optimale schaal van de data bepalen om ervan te leren, en (iii) de juiste modelcomplexiteit bepalen om de systeemvariabiliteit te reproduceren. Ten tweede is de toepassing de farmaceutische industrie en met name de productie van actieve farmaceutische ingrediënten (API's). Ten slotte was de aanpak de formulering van de modelleringsstructuur op basis van tensoren en tensor-decompositiemethoden, aangezien een tensor de fundamentele structuur is van de gegevens die worden verkregen tijdens de werking van batchprocessen.

De eerste uitdaging die in dit onderzoek werd ondernomen, was de formulering van een nieuwe strategie voor geautomatiseerde fase-identificatie en -uitlijning van batchprocesgegevens. Manifold learning en clustering werden gebruikt om de meest geschikte fasescheidingspunten in elke batch te leren, uit de gegevens zelf. De voorgestelde strategie pakt het uitlijningsprobleem op een nieuwe manier aan, wat niet alleen de behoefte aan trainingsgegevens vermindert, maar ook de fase-identificatie en -uitlijning tegelijkertijd oplost zonder bijwerkingen vanwege het krimp-/uitbreidingseffect op tijd en de uitlijning van procesgebeurtenissen garandeert.

De tweede uitdaging die werd aangepakt, was de verbetering van de modelidentificatie op basis van betere strategieën voor gegevensschaling. In dit onderzoek werden twee nieuwe strategieën ontworpen en geëvalueerd. Ten eerste een empirische benadering die gericht is op het voldoen aan de voorwaarde van gelijkmatig verdeelde fouten, en ten tweede een optimalisatiebenadering op basis van de optimaliteitscriteria van de Fisher-informatiematrix. De voorgestelde methoden tonen aan dat het bepalen van de juiste schaal voor de data de sleutel is tot het ontrafelen van het potentieel voor het leren van zinvolle informatie uit data. Bovendien maakte de formulering op basis van tensorontleding niet alleen de ontwikkeling van de schaalmethoden mogelijk, maar diende ook om de significante voordelen van de op tensor gebaseerde methoden duidelijk te maken.

Ten slotte wordt het probleem van het bepalen van de juiste complexiteit van het datagestuurde model om het systeemgedrag te beschrijven, wat in termen van tensorontleding verwijst naar de beste lage multi-lineaire rangselectie, aangepakt door de informatie te benutten die is vastgelegd in de Fisher-informatiematrix van het multi-lineaire model. De beoordeling van de informatiecriteria tijdens de training van het model biedt waardevolle inzichten in de robuustheid van de modellen met verschillende niveaus van complexiteit. Deze robuustheid is gekoppeld aan het join confidence-gebied van de geschatte parameters voor elk model, dit betekent dat modellen kunnen worden onderscheiden op basis van de onzekerheid die ermee gepaard gaat. Dit criterium blijkt veel minder dubbelzinnig te zijn in vergelijking met standaardstrategieën voor het bepalen van de beste modelcomplexiteit die verschillende schattingen van de modelfout als criteria gebruiken. De verkregen resultaten toonden aan dat de geselecteerde modellen, op basis van hun fout/complexiteitsbalans, hoewel ze de laagste benaderingsfout bieden, de modellen zijn met de grootste onzekerheid in hun parameters.

De implementatie van de methoden die in dit onderzoek zijn voorgesteld, resulteerde in twee belangrijke toepassingen voor de grootschalige productie van API's. Ten eerste is een op tensoren gebaseerd model dat wordt gebruikt om het sproeidroogproces te monitoren en de deeltjesgrootte van het product te voorspellen, getraind en gevalideerd op basis van de productie van twee tussenproducten. Dit model is geïmplementeerd op de productielocatie om de realtime-release van een van de tussenproducten te ondersteunen. Ten tweede is een multi-block tensor regressiestrategie ontwikkeld voor de kwaliteitsvoorspelling en de analyse van de grondoorzaak in het productieproces van een API in de hele fabriek. Deze modellen zijn succesvol gebleken bij het identificeren van afwijkingen tijdens de productie van tussenproducten.