Macrophages in the brain: key players in disease and important therapeutic targets

Promovendus/a: Karen De Vlaminck

Promotor(en): Prof. Dr. Ir. Kiavash Movahedi, Prof. Dr. Ir. Jo Van Ginderachter

De hersenen spelen een centrale rol in het normaal functioneren van het lichaam en zijn daartoe georganiseerd in gespecialiseerde compartimenten die hersen-bereikbaarheid combineren met bescherming. Toegankelijke grensregio’s in de
hersenen –inclusief hersenvlies en choroid plexus– staan communicatie met de periferie toe, terwijl geavanceerde barrières voorkomen dat cellen of moleculen ongewenst het functioneel parenchym binnendringen. Elk compartiment herbergt
hersenresidente macrofagen, gekend als microglia in het parenchym en BAMs in de grensregio’s. Zij zijn cruciaal voor hersen-ontwikkeling en -onderhoud, en fungeren als bewakers door de hersenen te scannen en schadelijke producten op te ruimen. Tijdens hersenziektes ondergaan microglia fenotypische veranderingen en kunnen zowel
schadelijke als weefselherstellende rollen spelen, wellicht gecoördineerd door context-specifieke omgevingsfactoren. BAM reacties bij ziekte zijn echter grotendeels onbekend. Bovendien worden monocyt-afgeleide macrofagen vaak overvloedig
gerekruteerd naar zieke hersenen, maar het blijft onduidelijk hoe residente en gerekruteerde macrofagen zich moleculair en functioneel verhouden.
Dit proefschrift karakteriseert microglia, BAMs en gerekruteerde macrofagen na infectie met de hersen-invasieve parasiet Trypanosoma brucei. Met geavanceerde technologieën tonen we dat microglia en BAMs zich vermenigvuldigden en sterke
fenotypische veranderingen ondergingen, waardoor ze konden deelnemen aan initiële parasietcontrole en daaropvolgende rekrutering van perifere hulp. Opmerkelijk is dat microglia zich massaal leken te mobiliseren op het choroid plexus epithelium.
Gerekruteerde macrofagen stapelden zich geleidelijk op, en vertoonden antimicrobiële expressieprofielen met bredere transcriptionele plasticiteit dan residente macrofagen. Na medicijn-geïnduceerde parasiet-eliminatie verdwenen gerekruteerde macrofagen snel, en ondergingen microglia een geleidelijke transitie
naar een homeostatische toestand. BAMs behielden echter een aangepast fenotype voor minstens twee maanden, wat suggereert dat homeostase langdurig beïnvloed kan blijven na ziekteresolutie.
Gezien onderzoek geleidelijk aan hersenziekte-gerelateerde macrofaagfuncties begint te ontdekken, vormen macrofaag-gerichte
immuuntherapieën belangrijke nieuwe
behandelingsstrategieën. Glioblastoma (GBM) -de meest voorkomende en agressieve hersentumor- wordt standaard behandeld door tumorresectie,
radiotherapie en/of chemotherapie, maar keert steeds terug en leidt onvermijdelijk tot de dood. GBM-macrofagen spelen een tumor-bevorderende rol en worden geassocieerd met een slechte prognose. Hun herprogrammering naar antitumorale functies zou de uitkomst van GBM dus aanzienlijk kunnen verbeteren. Aangezien kankercellen CD47
overexpresseren om een "eet-me-niet-op"-signaal te sturen naar SIRPα-uitdrukkende macrofagen, zou het blokkeren van deze interactie kankercel-eliminatie kunnen bevorderen. Wij maakten hiervoor gebruik van SIRPα-herkennende nanobodies,oftewel antigeen-bindende antilichaamfragmenten die theoretisch een hoog tumor-en hersenpenetratievermogen hebben. We demonstreren dat anti-SIRPα nanobodies binden aan muis-GBM macrofagen en leveren een eerste bewijs dat ze muis-GBM ook in vivo detecteren. Ten slotte gaan we in op hun veelbelovend potentieel als
diagnostische en therapeutische hulpmiddelen in de toekomst.