Conopeptides as tools for studying pacemaker channels and for the development of novel cardiovascular drugs

Promovendus/a: Anne-Sophie Depuydt

Promotor(en): Prof. dr. Jan Tytgat, De heer Steve Peigneur

Hart- en vaatziekten zijn de belangrijkste oorzaak van ziekenhuisopnames en zijn geïmpliceerd als oorzaak van plotselinge dood. Een aritmie is een afwijking van het hartritme. Het hart kan te langzaam, te snel of onregelmatig kloppen. De prevalentie van mensen met aritmieën zal de komende jaren toenemen als gevolg van de vergrijzing van de bevolking en door toenemende risicofactoren die verband houden met voeding, lichaamsbeweging, slaap en middelenmisbruik. De huidige therapieën zijn beperkt, hebben veel bijwerkingen en zijn dus niet ideaal.

Bij elke samentrekking van het hart wordt het bloed door ons lichaam gepompt. Het hartritme wordt geregeld door elektrische signalen. Een kleine groep gespecialiseerde cellen zal deze signalen opwekken en verspreiden door het hart. Deze elektrische puls zal resulteren in een samentrekking van de hartspieren. De elektrische activiteit van het hart wordt opgewekt door veranderingen in de membraanpotentiaal over het celmembraan. Deze membraanpotentiaal wordt bepaald door ionen die doorheen verschillende grote eiwitten, ionenkanalen genoemd, in of uit de cel stromen. Deze pacemaker-ionenkanalen worden beschouwd als interessante en belangrijke farmacologische doelwitten voor de behandeling van verschillende hart- en vaatziekten.

In dit doctoraatsproject willen we de unieke interactie van liganden van maritieme oorsprong met de pacemaker-ionkanalen bestuderen. In het eerste hoofdstuk rapporteren we een screening van een grote verscheidenheid aan moleculen zoals giffen, peptide toxinen en kleine moleculen. In het tweede hoofdstuk hebben we het effect van een uniek peptide op onze ionkanalen gekarakteriseerd. Dit peptide, PnCS1 genaamd, werd synthetisch ontwikkeld en is een combinatie tussen een spinnentoxine en een zeeslaktoxine. In het derde hoofdstuk onderzochten we het effect van 128 kleine moleculen die afkomstig zijn van een mariene spons, purpurealidine-analogen genaamd, op de ionenkanalen van het hart.

Ter conclusie, ons onderzoek rapporteert nieuwe inzichten in het ontwerp van medicijnen en in het mechanisme van interactie met pacemaker-ionkanalen. Deze liganden kunnen worden gebruikt als hulpmiddelen om de kanalen te bestuderen en kunnen dienen als basisstructuren voor het ontwerp van nieuwe cardiovasculaire geneesmiddelen.