Design, synthesis and biological evaluation of novel intracellular modulators attenuating CCR5 signaling

Promovendus/a: Margaux Billen

Promotor(en): Prof. dr. Peter Verwilst, Prof. dr. Scott Webster, Prof. dr. Dominique Schols

CCR5 is een receptor die betrokken is bij verschillende ernstige ziekten, waaronder HIV, kanker en immuunstoornissen. Vanwege zijn rol in deze aandoeningen is het een belangrijk doelwit voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen. Dit onderzoek richt zich op het ontwerpen van kleine moleculen die CCR5 van binnenuit de cel kunnen blokkeren, met als doel schadelijke signalering door overactivatie te verminderen.

We begonnen met het identificeren van een veelbelovend molecule, IV-1, via computergebaseerde screening. Dit molecule toonde goede mogelijkheid om de activiteit van CCR5 te remmen. Vervolgens hebben we 90 verwante verbindingen gemaakt en getest om hun effectiviteit, selectiviteit (zodat ze specifiek CCR5 en niet vergelijkbare receptoren zoals CCR2 targeten) en oplosbaarheid (zodat ze goed werken in biologische systemen) te verbeteren.

Twee opvallende verbindingen waren IV-3ad en V-2a. IV-3ad was zeer effectief en selectief, maar had een slechte oplosbaarheid. V-2a was zeer goed oplosbaar en nog steeds actief, hoewel minder selectief. Deze verbindingen vormen veelbelovende uitgangspunten voor verdere ontwikkeling.

Computersimulaties en laboratoriumtests bevestigden dat deze moleculen zich binden aan een specifieke plaats binnen CCR5, waardoor ze de normale functie verstoren. We hebben ook hun effecten op kankercellen getest en ontdekten dat ze de celgroei en -beweging kunnen beïnvloeden, wat wijst op potentieel voor kankertherapie.

Samengevat introduceert dit werk een nieuwe klasse van CCR5-blokkers die kunnen helpen bij de behandeling van ziekten die verband houden met deze receptor. Toekomstig onderzoek zal zich richten op het verbeteren van deze verbindingen en het verkennen van hun volledige therapeutische potentieel.