Development and SAR exploration of novel doravirine- and catechol-derived hybrid NNRTIs

Promovendus/a: Eline Goffin

Promotor(en): Prof. dr. Peter Verwilst

Sinds de ontdekking van hiv in de jaren 80 is het virus wereldwijd een groot gezondheidsprobleem gebleven. Hoewel er nog geen genezing bestaat, heeft antiretrovirale therapie (ART) ervoor gezorgd dat hiv vandaag de dag een chronische, behandelbare aandoening is in plaats van een dodelijke ziekte.

Een belangrijke groep hiv-remmers binnen deze therapie zijn de zogenaamde non-nucleoside reverse transcriptase inhibitoren of NNRTIs. Deze medicijnen blokkeren een cruciaal enzym van het virus, waardoor het zijn genetisch materiaal niet kan omzetten in DNA, een leesbare vorm van genetisch materiaal die kan worden opgenomen in ons genoom. Helaas kampen bestaande NNRTIs met problemen zoals resistentie (het virus past zich aan), bijwerkingen en beperkte werkzaamheid. Daarom is er nood aan nieuwe, verbeterde versies.

In dit doctoraatsonderzoek werd een nieuw type NNRTI-moleculen ontworpen en getest. De eerste stap was het ontwikkelen van een nieuwe chemische structuur, geïnspireerd op bestaande hiv-remmers. De eerste versies van deze molecule bleken echter te flexibel, waardoor ze niet goed werkten tegen het virus.

Door de structuur meer rigide te maken, werd een veelbelovende verbinding ontdekt die beter werkte tegen hiv. Verdere verfijning leidde tot nog krachtigere varianten, die ook beter bestand waren tegen virusmutaties. Toch waren er nog enkele uitdagingen, zoals een minder goede oplosbaarheid in water en een suboptimale oriëntatie van een deel van de molecule.

Daarom werden in het laatste deel van het onderzoek nieuwe varianten getest met andere chemische groepen. Sommige van deze nieuwe verbindingen bleken even krachtig om verspreiding van het virus te blokkeren, maar losten beter op in water. Deze resultaten geven dan ook duidelijk aan dat dit nieuwe moleculaire ontwerp veel potentieel toont als basis voor de ontwikkeling van toekomstige hiv-medicatie.