Exploiting non-covalent interactions in peptide assemblies for controlled-drug delivery

Promovendus/a: Jolien Bertouille

Promotor(en): Prof. Dr. Steven Ballet, Prof. Dr. Ulrich Hennecke, Prof. Dr. Charlotte Martin

In de Onderzoeksgroep Organische Chemie aan de Vrije Universiteit Brussel wordt reeds meer dan 10 jaar onderzoek gedaan naar peptide-gebaseerde hydrogels. Dit zijn biomaterialen die compatibel zijn met menselijke weefsels, waardoor ze in aanmerking komen voor medische toepassingen zoals wondgenezing, weefselaanmaak en gecontroleerde medicijnafgifte. De hydrogelator met sequentie H-FQFQFK-NH2, kon in voorgaande studies succesvol worden geformuleerd met morfine en andere pijnstillende medicatie, waarbij in vivo testen langdurige afgifte vertoonden gedurende vier dagen. Tijdens deze thesis werd de zelf-assemblage en gelering van de peptiden allereerst bestudeerd met hogesnelheids-atomaire krachtmicroscopie (AFM), wat resulteerde in nieuwe inzichten in het supramoleculair fibrillatieproces. Vervolgens werd het potentieel van zijketendiversificatie onderzocht om de sterkte en stabiliteit van de gel te verbeteren, met het doel om de medicijnafgifte verder te vertragen. Specifieke aandacht ging naar de hydrofobe zijketens en hun betrokkenheid in aromatische interacties. De flexibiliteit van de aromatische zijketens werd geanalyseerd door middel van moleculaire-dynamica simulaties en flankerende experimentele data. Verminderde aromatische flexibiliteit door het gebruik van het onnatuurlijk aminozuur fenylglycine in plaats van fenylalanine, leidde tot een verhoogde stabiliteit van de aggregaten. Aromatische interacties werden tevens beïnvloed met behulp van substituties op de fenylalanine zijketen. De verkregen hydrogelators resulteerden in diverse vezelmorfologieën die konden worden opgedeeld in drie subtypen. Daarnaast werden correlaties tussen het type netwerk en de eigenschappen van de gel voorgesteld. De zijketenmodificaties leverden hydrogels op met significant verbeterde gelsterkte en erosie-stabiliteit. Verdergaand op deze studie, werd de impact van halogenering op de aromatische interacties en gelering onderzocht. Parallel aan chemische in silico berekeningen, werd een reeks gehalogeneerde peptiden gesynthetiseerd en mechanisch gekarakteriseerd. De interactie-energieën namen toe met toenemende omvang van de halogenen, wat tevens resulteerde in sterkere gels. Tot slot werd de hydrogel gemodificeerd met het oog op de creatie van fluorescente materialen. Hiervoor werden nieuwe naphthalimide-gebaseerde aminozuren gesynthetiseerd en geïntegreerd in de peptiden. Dit leidde tot gels met aggregatie-versterkte emissie. Deze sequenties breiden het toepassingsgebied van hydrogels in de biomedische sector verder uit. In conclusie werden nieuwe fundamentele inzichten in het peptide fibrillatieproces bekomen en meer dan 30 nieuwe hydrogels werden voorgesteld met versterkte niet-covalente interacties en verbeterde materiaaleigenschappen.