Symposium in samenwerking met de SRC (Société Royale de Chimie) .

Klik hier voor flyer.

Verslag:

Op 26 november 2004 vond in Gent het symposium "Lead Profiling: Myth or Reality?" plaats. De organisatie was in handen van de sectie Medicinale & Bio-organische Chemie van de Koninklijke Vlaamse Chemische Vereniging (KVCV) en hun Waalse pendant, de Société Royale de Chimie. De opkomst van dit jaarlijkse gebeuren was net als voorgaande jaren groot: 200 deelnemers uit de hele wereld. De locatie, een voormalig dominicanenklooster dat nu tot de Gentse universiteit behoort, was al even indrukwekkend als het programma: zes gerenommeerde sprekers uit binnen- en buitenland, twee korte voordrachten, veertien poster presentaties en maar liefst zestien bedrijfsexposanten.

Na een korte introductie door Dr. Edmond Differding (SRC) en Prof. Koen Augustyns (KVCV) werd de spits afgebeten door Professor Rainer Metternich van Schering AG (Duitsland) die het belang van natuurproducten voor modern medicinaal chemisch onderzoek onderstreepte. Deze verbindingen hebben hun therapeutische nut al menigmaal bewezen en zijn daarom intelligente uitgangspunten voor het ontwerpen van stoffenbanken. Ze zijn bij wijze van spreken 'leads already profiled by Nature'. Als specifiek voorbeeld beschreef Professor Metternich het succesverhaal van de antitumorale Epothilonen met als resultaat ZK-EPO, dat zich nu in klinische fase I bevindt en op een aantal vlakken (opname in de celkern en passage doorheen de bloed-hersen barrière) superieur is t.o.v. de oorspronkelijke leads.

Dr. Simona Ceccarelli besprak vervolgens de specifieke strategieën voor vroege lead profiling van concurrent Hoffmann-la-Roche (Zwitserland). Dr. Ceccarelli beschreef hoe na de high-throughput screening (HTS) campagne alle hit clusters worden getest op een uitgebreid panel van eigenschappen, uiteenlopend van oplosbaarheid tot patenteerbaarheid en van permeabiliteit tot metabole stabiliteit. Op basis van deze criteria wordt besloten met welke clusters door te gaan. Verder beschreef ze hoe voor deze 'Multi-Dimensional Optimization' (MDO) verschillende tests en computerprogramma's waren ontwikkeld.

Dr. Benoit Kenda (UCB Pharma) schetste de ontwikkeling van Kepra en nieuwe verbeterde analogen van dit pyrolidinone als anti-epileptica met een uniek werkingsmechanisme. Het therapeutisch potentieel van ucb 34714 wordt momenteel onderzocht voor verschillende neurologische aandoeningen en een difluorovinyl-derivaat zal rond deze tijd in Phase 2 studies gaan.

Veelal zijn onderzoekers gefocusseerd op het vinden van remmers van wild-type eiwit targets. Echter, het belang van vroege screening van potentiële HIV protease inhibitoren tegen een panel van juist de gemuteerde multi-drug resistente virussen werd belicht door Dr. Piet Wigerinck van Tibotec (België). Als resultaat van deze strategie werd TMC10, een in 1998 gepubliceerde inhibitor van wild-type HIV protease, opnieuw onder de loep genomen. Na optimalisatie van deze structuur werd TMC114 geïdentificeerd. Deze veelbelovende stof bevindt zich nu in klinische ontwikkeling.

Professor William Jorgensen van Yale (USA) presenteerde de meest recente ontwikkelingen in 'Computer-Aided Drug Design'. Meer specifiek beschreef hij het 'Biochemical and Organic Model Builder' (BOMB) programma. Dit programma laat, uitgaande van de structuur van een doeleiwit en geselecteerde moleculaire fragmenten, zeer snel (1 minuut per molecuul) combinatoriële bibliotheken van moleculen 'groeien' in de actieve site. Hierbij wordt een uitgebreide conformationele- en affiniteitanalyse gedaan. Vervolgens gaat een tweede programma, QikProp, alle verbindingen filteren op drug-likeness. Hierbij worden zelfs zaken als oplosbaarheid en cel permeabiliteit in acht genomen. Dit alles werd met enkele recente toepassingen geïllustreerd.

Dr. Ann Lampo van Johnson & Johnson PRD (België) deed de rol van de toxicoloog in vroege lead profiling uit de doeken. De meest recent ontwikkelde methodes passeerden hierbij de revue. In een zeer vroeg stadium kan al met behulp van computer programma's, ontworpen om toxicologisch alarm te slaan bij verdachte structuren, lead profiling worden gedaan. Voor verder onderzoek zijn er vele in vitro toxicologische testen beschikbaar. Zeer belangrijk hierbij is dat het aantal benodigde proefdieren hierdoor drastisch verlaagd is. Onder andere genotoxiciteit, cardiovasculaire veiligheid, embryotoxiciteit en levertoxiciteit kunnen nu routinematig in vitro getest worden. Ten slotte werd door Dr. Lampo het opkomende belang van toxicogenomics -het identificeren van pathologische effecten door veranderingen in genexpressie- belicht.

Affiniteitchromatografie en haar relatie tot de identificatie van selectieve kinase remmers werd gepresenteerd door Dr. Gerhard Müller van Axxima Pharmaceuticals (Duitsland). Hun KinaTor technologie stelt onderzoekers in staat de affiniteit van moleculen te testen op het hele gamma van ruim 500 kinasen. Hierdoor kan al in een vroeg stadium gewenste of juist ongewenste werkingen van stoffen worden ontdekt. Als voorbeeld werd ZX39459 belicht. Deze stof, oorspronkelijk afkomstig uit TBC onderzoek, maakt nu haar opmars in de oncologie door specifiek drie kankergerelateerde kinasen (Aurora A, BIKE, AAK1) te remmen.

Verschillende sprekers hadden zich in hun lezingen al gewaagd aan een waardeoordeel met betrekking tot de titel van het symposium. In zijn dankwoord vatte voorzitter Prof. Koen Augustyns alle meningen samen met de woorden: "Lead profiling is a reality, still surrounded by a lot of myths".

Peter ten Holte
Secretaris Sectie Medicinale & Bio-organische Chemie
Koninklijke Vlaamse Chemische Vereniging