Unmasking Tumor Antigens: Immunopeptidomics and the role of human neutrophil peptides in lung cancer immunity

Promovendus/a: Daniel Flender

Promotor(en): Evelien Smits, Geert Baggerman

Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) blijft wereldwijd de belangrijkste oorzaak van kankergerelateerde sterfte, voornamelijk door de late diagnose en het beperkte aantal curatieve behandelingsopties in gevorderde stadia. Hoewel immunotherapie, met name immuuncheckpointremmers, de behandeling van NSCLC sterk heeft verbeterd, blijft het duurzame klinische voordeel beperkt tot een subgroep van patiënten. Dit onderstreept de dringende nood aan nieuwe therapeutische doelwitten en strategieën om bestaande immunotherapieën te versterken of aan te vullen.​​

Dit doctoraatsonderzoek richt zich op de ontwikkeling en toepassing van een massaspectrometrie-gebaseerd immunopeptidomicsplatform om het antigenenlandschap van NSCLC te karakteriseren. Het onderzoek bestaat uit twee hoofdonderdelen. Het eerste deel beschrijft de methodologische opzet en optimalisatie van een immunopeptidomicsworkflow, geïntegreerd met RNA-sequencing (RNA-Seq) om tumorspecifieke peptiden te identificeren. Het tweede deel onderzoekt de immunomodulerende rol van Humane Neutrofiele Peptiden (HNP’s) binnen de tumormicro-omgeving van NSCLC.​​

Na een overzicht van de biologie van NSCLC, de huidige therapeutische strategieën en de mechanismen van antigeenpresentatie, wordt de geoptimaliseerde workflow uitvoerig beschreven. Deze omvat staalverwerking, immunoprecipitatie van MHC-complexen, massaspectrometrische analyse en bio-informatieve data-analyse. Bijzondere aandacht wordt besteed aan de detectie van post-translationele modificaties en de daarmee gepaard gaande computationele uitdagingen.​​

De geoptimaliseerde methode werd toegepast op gepaarde tumor- en niet-tumorweefsels van NSCLC-patiënten. Door integratie met patiëntspecifieke RNA-Seq-data konden zowel gemuteerde neoantigenen als niet-gemuteerde, tumorspecifiek verrijkte peptiden worden geïdentificeerd. Voorspelde MHC-bindingsaffiniteit en expressieanalyse ondersteunden de selectie van kandidaat-antigenen. Belangrijk is dat zowel patiëntspecifieke als gedeelde tumorspecifieke peptiden werden gevonden, wat perspectieven biedt voor breed toepasbare immunotherapeutische doelwitten.​​

Het tweede deel van het proefschrift onderzoekt de rol van HNP’s—belangrijke effectormoleculen van het aangeboren immuunsysteem—in het vormgeven van de NSCLC-micro-omgeving. Aan de hand van proteomische analyses en co-kweekexperimenten werd aangetoond dat HNP’s de productie van cytokinen en immuungerelateerde signaalroutes moduleren in zowel epitheel- als immuuncellen. Weefselanalyses toonden bovendien een differentiële HNP-expressie in NSCLC, wat wijst op een contextafhankelijke, dubbele rol van HNP’s in het stimuleren of onderdrukken van antitumorimmuniteit.​​

Samenvattend toont dit onderzoek de kracht van immunopeptidomics, gecombineerd met transcriptomics, voor de identificatie van tumorspecifieke antigenen en biedt het nieuwe inzichten in de aangeboren immuunregulatie door HNP’s. Deze bevindingen dragen bij aan een beter begrip van antigeenpresentatie en immuuninteractie in NSCLC, en openen de weg naar meer gepersonaliseerde en verbeterde immunotherapeutische strategieën.