Synthesis and biological evaluation of Cyclin G-associated Kinase inhibitors

ic-school-black-48dp-14
Categorie
Doctoraatsverdediging
Datum
2018-12-14 17:00
Locatie
KU Leuven, Rega Institute - Herestraat 49
3000 Leuven, België

Promovendus/a: Randy Wouters

Promotor(en): Prof. dr. Piet Herdewyn (promotor), De heer Steven De Jonghe (co-promotor)

Het dengue virus is de verwekker van dengue, één van ’s werelds meest verwaarloosde tropische ziekten. De incidentie van dengue is in de afgelopen 50 jaar met meer dan een 30-voud gestegen, met 390 miljoen infecties en 21 duizend doden per jaar volgens recente schattingen. Aangezien er vandaag de dag nog geen behandeling is voor dengue, is er een hoge nood aan strategieën die de ziekte kunnen bestrijden.

Cyclin G-geassocieerd kinase (GAK) is een cellulaire regulator van de clathrin-geassocieerde gastheer adapter proteïnen AP1 en AP2. Het reguleert het intracellulaire transport van verschillende niet gerelateerde RNA virussen, waaronder het dengue virus, tijdens de vroege en de late stadia van de virale levenscyclus. Het labo medicinale chemie aan de KU Leuven beschreef eerder al de ontdekking van potente en selectieve GAK inhibitoren. Deze inhibitoren zijn gebaseerd op een isothiazolo[4,3-b]pyridine scaffold maar bezitten slechts een matige antivirale activiteit.

In deze doctoraatsthesis beschrijven we het uitgebreide onderzoek naar de SAR van de isothiazolo[4,3-b]pyridines om de potente GAK affiniteit en selectiviteit te behouden en bovendien de antivirale activiteit te verhogen.

In een eerste deel van het onderzoek worden de pogingen beschreven om nieuwe isothiazolo[4,3-b]pyridines, met behoud van potente GAK affiniteit en selectiviteit, te synthetiseren. Deze verbindingen tonen een verbeterde in vitro activiteit tegen het dengue virus. Verder vertonen ze ook activiteit tegen de niet gerelateerde Ebola en chikungunya virussen. De farmacologische inhibitie van GAK werd gevalideerd als een belangrijk mechanisme met betrekking tot de antivirale activiteit. Hieruit kan het potentiële nut van een GAK-gerichte breedspectrum aanpak voor het bestrijden van de huidige opkomende onbehandelbare virale infecties beschouwd worden.

In een tweede deel wordt de invloed van koolstof gelinkte substituenten op positie 3 van de isothiazolo[4,3-b]pyridine scaffold op de GAK affiniteit en de anti-dengue virus activiteit onderzocht. De regioselectieve introductie, op positie 3, van aryl en alkynyl verbindingen via respectievelijk Suzuki en Sonogashira koppelingsreacties, is beschreven. Een van de gesynthetiseerde verbinding bevat een laag nanomolaire bindingsaffiniteit voor GAK. Dit toont aan dat een geschikt substitutiepatroon van de fenyl substituent op positie 3 een verbeterde GAK affiniteit toelaat. Het laatste onderdeel van het onderzoek beschrijft een “scaffold hopping” strategie. Scaffold hopping is een strategie die vaak wordt toegepast binnen de medicinale chemie. Hierbij wordt het centrale skelet van een “lead” verbinding gevarieerd door bioisosterische aanpassingen. Gebaseerd op het originele isothiazolo[4,3-b]pyridine skelet werden een reeks 5,6- en 6,6- gefuseerde bicyclische hetereoaromatische verbindingen gesynthetiseerd. Van de 13 nieuwe scaffolds tonen er vier GAK affiniteit met Kd waarden in het lage micromolaire gebied. Slechts één derivaat toonde, ondanks zijn relatief zwakke GAK inhibitie, een potente antivirale activiteit tegen het dengue virus. Dit hoofdstuk beschrijft ook de synthese van nieuwe scaffolds die onvoldoende vertegenwoordigd zijn in de organische en medicinale chemie.
 
 

Alle datums

  • 2018-12-14 17:00

Powered by iCagenda